Zwischen 1958 und 1960 arbeitet Piazzolla als Komponist in New York und schreibt dort unter anderem nach dem Tod seines Vaters sein berühmtes Stück "Adiós Nonino". Nachdem Piazzolla in New York zunächst erfolglos bleibt, wechseln sich Aufenthalte in den USA und Buenos Aires ab.

1965 spielt er in der Philharmonic Hall New York und komponiert 1968 mit dem Dichter Horacio Ferrer die Kleine Oper "María de Buenos Aires", die mit dem Tangolied einen neuen Stil einführt. Die 1969 veröffentlichten Lieder "Balada para un loco" und "Chiquilín de Bachín" werden große Publikumserfolge.

In den siebziger Jahren lebt Piazzolla überwiegend in Europa, einige Jahre davon in Italien. In dieser Zeit sucht er die Nähe zu Jazzmusikern. Manches, was dieser Zusammenarbeit entspringt, wirkt zu angepasst und poppig. Die Kooperation mit dem US-amerikanischen Jazz-Produzenten Kip Hanrahan macht Piazzollas Aufnahmen in den achtziger Jahren wieder experimenteller und künstlerisch substanzieller.

In den achtziger Jahren erreicht die Popularität Piazzollas zudem ihren Höhepunkt: Er tritt in Europa, Südamerika, Japan und in den USA auf; unter anderem arbeitet er mit der auch in Deutschland bekannten italienischen Sängerin Milva zusammen.

Es gelingt ihm immer wieder, sein Talent mit dem anderer großartiger Musiker wie George Moustaki, Gerry Mulligan und Gary Burton in Quintetten oder Sextetten zu verbinden. 1987 gibt er mit seinem Quintett (Violine, Piano, Bass, Gitarre, Bandoneon) ein großes, vielbeachtetes Konzert im New Yorker Central Park.

Nach der Auflösung seines letzten Ensembles steht Piazzolla weiterhin mit Streichquartetten und Sinfonieorchestern auf der Bühne, bis er im August 1990 einen Schlaganfall erleidet und am 4. Juli 1992 in Buenos Aires den Folgen erliegt.